Search

La collection Pass'Santé couvre l'ensemble des enseignements du tronc commun et des 4 filières de la PACES. LesCours + QCM offrent "à la carte" les enseignements des concours concernés. Cet ouvrage couvre les items du module Méthodes d'étude et d'analyse du génome inscrits au programme de la PACES. Le 1er chapitre traite de la composition, de l'organisation et des variations du génome humain ainsi que de l'architecture des chromosomes. Les 2 chapitres suivants exposent les méthodes d'exploration du génome, d'une part par les techniques de génétique moléculaires et plus particulièrement des méthodes d'études des génomes « normal » et « pathologique » et d'autre part les techniques de cytogénétiques classiques et moléculaires. Le chapitre 4 envisage ensuite la place de la thérapie génique dans le traitement des génomes pathologiques. Sont détaillés les concepts de base, les différents types de vecteurs, les stratégies de corrections géniques ainsi que les risques de son utilisation. Enfin, le dernier chapitre traite de l'utilisation de la bio-informatique dans l'analyse du génome et de son expression : utilisation des banques de données et principes de l'analyse et de l'annotation des séquences, analyse des données de génomique, transcriptomique et protéomique. En fin d'ouvrage, une série de QCM corrigés couvre l'ensemble des thèmes abordés afin de permettre à l'étudiant de s'entraîner et de s'auto-évaluer en vue du concours.

Cet ouvrage traite les items du module Méthodes d'étude et d'analyse du génome inscrits au nouveau programme de la première année des études de santé. Le ter chapitre traite de la composition, de l'organisation et des variations du génome humain ainsi que de l'architecture des chromosomes. Les 2 chapitres suivants exposent les méthodes d'exploration du génome, d'une part par les techniques de génétique moléculaires et plus particulièrement des méthodes d'études des génomes " normal " et " pathologique " et d'autre part les techniques de cytogénétiques classiques et moléculaires. Le chapitre 4 envisage ensuite la place de la thérapie génique dans le traitement des génomes pathologiques. Sont détaillés les concepts de base, les différents types de vecteurs, les stratégies de corrections géniques ainsi que les risques de son utilisation. Enfin, le dernier chapitre traite de l'utilisation de la bio-informatique dans l'analyse du génome et de son expression : utilisation des banques de données et principes de l'analyse et de l'annotation des séquences, analyse des données de génomique, transcriptomique et protéomique. En fin d'ouvrage, une série de QCM couvre l'ensemble des thèmes abordés avec leurs réponses exactes afin de permettre à l'étudiant de s'entraîner et de s'auto-évaluer en vue du concours.

Les anomalies chromosomiques constituent la principale cause de retard mental (RM) et de malformation congénitale. De nos jours, la CGH (Comparative Genomic Hybridization) array a supplanté le caryotype pour l’étude globale du génome en offrant une résolution 10 à 100 fois supérieure. L’étude de patients avec un retard mental syndromique par cette technique a permis de détecter environ 10 à 15% de remaniements chromosomiques non visibles sur le caryotype. L’objectif de mon travail était d’apporter des éléments de réponse sur les causes chromosomiques et moléculaires de formes syndromiques de retard mental grâce à l’utilisation de ce nouvel outil de cytogénétique moléculaire. Dans le premier volet de ma thèse, la recherche systématique d’anomalies chromosomiques cryptiques chez les patients présentant un retard mental idiopathique a permis de décrire deux nouveaux syndromes cliniquement reconnaissables à savoir la microdélétion 19q13.11 et la microduplication Xq27.3q28. Dans la deuxième partie de mon travail, j’ai exploré par CGH array une cohorte de patients avec une avance staturale syndromique sans base génétique. Cette cohorte comprenait des patients présentant une entité cliniquement reconnaissable (syndrome de Sotos, syndrome de Weaver...) et des patients sans syndrome spécifique connu. A l’aide d’une puce de moyenne résolution (1 Mb), cinq anomalies pathogènes (5%) ont été identifiés. Ces résultats nous ont conduit à étudier en CGH array haute résolution (Agilent 244K) 18 patients de cette cohorte sans cause moléculaire. Deux délétions non chevauchantes localisées en 19p13.3 et interrompant le même gène NFIX (nuclear factor I/X) ont ainsi été détectées chez deux patients. Le gène NFIX a alors été considéré comme un gène candidat chez 76 sujets présentant une avance staturale syndromique. Par séquençage directe, nous avons identifié une mutation non-sense hétérozygote chez une patiente diagnostiquée "Sotos-like". Ces trois patients ont un phénotype très similaire suggérant que l’haploinsuffisance de NFIX est responsable d’un syndrome de type Sotos-like. Les souris mutantes Nfix-/- ont un phénotype différent s’apparentant au syndrome de Marshall-Smith (MSS). Nous avons donc émis l’hypothèse que des mutations de NFIX puissent aussi être responsables de ce syndrome. De ce fait, nous avons identifié des mutations hétérozygotes chez 9 patients MSS. L’étude des conséquences de ces mutations sur la stabilité du transcrit NFIX muté nous a amené à proposer que la variation de l’efficacité du mécanisme du processus de Nonsense-mediated mRNA decay soit à l’origine de la distinction phénotypique entre les syndromes de Sotos-like et de Marshall-Smith. Notre travail apporte un nouvel exemple de l’intérêt de la CGH array dans l’identification de nouveaux syndromes ainsi que dans la découverte des bases moléculaires des pathologies mendéliennes.